NUDT21通过APA机制调控RUNX1影响MDS及AML细胞株生物学特性的比较研究

骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一种异质性的髓系肿瘤，起源于突变多能干细胞的克隆性扩增。其特征是骨髓衰竭，细胞形态异常及无效造血，约30%的患者会转化为急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）。而广泛表达于造血细胞的转录相关调节因子RUNX1在调节人类造血功能的发育中起着关键作用，是MDS中最常见的突变转录因子，存在于约15%的MDS患者中，与预后不良，血小板减少及转化为AML的风险增加有关。选择性多聚腺苷酸化（Alternative Polyadenylation，APA）是一种重要的转录后调节机制，涉及多种疾病，包括癌症。大约70%的哺乳动物基因含有可变的多聚腺苷酸位点，因此可以用不同的3’UTR编码mRNA。CFIm25是NUDT21编码的切割因子I的一个亚碱基，它是RNA 3’末端切割和聚腺苷化所必需的。

在本工作中，研究团队通过转录组测序发现敲减NUDT21可以缩短RUNX1 3’UTR区，并且证明两基因呈正相关。在多个细胞模型中敲低或过表达NUDT21都会导致RUNX1基因的同向变化，并且通过流式细胞术检测了各组细胞模型的生物学特性。发现NUDT21通过APA机制调控RUNX1促进MDS细胞凋亡，抑制MDS细胞增殖，将MDS细胞阻滞在G1期，降低MDS细胞IL-4，IL-10，IL-17的表达；抑制AML细胞凋亡，促进AML细胞增殖，缩短AML细胞的G1期，升高AML细胞IL-4，IL-10，IL-17的表达促进MDS向AML转化。

本工作提供了NUDT21参与MDS转化的直接证据，丰富了MDS转AML的理论，对MDS患者的临床治疗和预防疾病进展有重要的意义。

图1.mRNA转录组测序结果

图2.Q-PCR及Western bolt验证NUDT21与RUNX1关系

图3.Q-PCR及Western bolt验证NUDT21与RUNX1关系

图4.NUDT21对细胞因子的影响

图5.NUDT21对细胞凋亡的影响

图6.荧光显微镜下NUDT21与RUNX1的定位

图7.APA的作用机制示意图。NUDT21通过调节mRNA 3‘-UTR长度使RUNX1基因正常化，通过分化、凋亡、分化、循环、细胞因子等改变正常细胞功能

王宏伟是该论文的通讯作者。李硕是该论文的第一作者。该项目获得血液病分子诊疗山西省重点实验室以及山西省归国留学基金的资助。

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