分享人：高启超

分享时间：2022.11.3早9：00

地点：线上会议

参与人：王琪、师高翔、高启超、武莉、刘格良、薛佳、郑超越、程灵婧、冯爽、孔腾、孙翔飞、李渊、陈浩然、常敏静、王灿、薛丹阳、黄泰、纪之琳、齐荣煊、李晨龙、郭仟禧、何田田、樊芙蓉、龚万里、张书贤、莫状、侯雅琪、吴静等60余人

主要内容：铁是参与中枢神经系统许多重要生物过程的必需元素，例如氧气运输，髓鞘产生以及神经递质的合成和代谢。高浓度的铁存在于患者和AD转基因小鼠模型的大脑中。作为阿尔茨海默病的特征，不溶性淀粉样斑块和神经原纤维缠结中积聚了过量的铁。过量的铁会加剧神经元细胞的氧化损伤，并促进多种病理，最终导致AD明显的认知缺陷。此外，铁负荷的升高与AD症状之间存在明显的联系。因此，异常的铁稳态可能会导致AD的神经病理学。

铁死亡是一种依赖于细胞内铁的非凋亡形式的细胞死亡，在形态、生化和遗传上不同于其他形式的细胞死亡，包括细胞凋亡、坏死和自噬。最新证据表明，在与各种神经系统疾病相关的神经元细胞死亡中可能发现铁死亡，如出血性中风、缺血性中风、帕金森病和亨廷顿病，并伴有脂质过氧化、线粒体功能障碍。此外，在疾病动物模型中，铁死亡抑制剂已被证明可以保护神经元并恢复认知功能坏死和自噬。

Ferroportin1（Fpn，SLC40A1）是迄今为止唯一确定的哺乳动物非血红素细胞铁输出蛋白。在中枢神经系统中，Fpn分布在大多数细胞类型中，包括神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和脑微血管内皮细胞。先前的研究表明，Fpn在AD患者和APP/PS1小鼠的脑组织中下调。然而，Fpn在AD的脑铁失调和认知障碍中的确切作用仍然难以捉摸。

本研究作者发现在AD小鼠模型和AD患者的大脑中Fpn的表达降低，其中观察到异常的铁沉积。通过将Fpn-floxed(Fpnfl/fl)小鼠与在NEX调控序列控制下表达Cre重组酶的NEX-Cre小鼠杂交产生条件性敲除小鼠(Fpnfl/fl/NEXcre)。Fpnfl/fl/NEXcre小鼠在兴奋性神经元中表现出AD样海马萎缩和记忆丧失。此外，我们在AD小鼠模型中发现了铁死亡相关表型，这些变化受AD中病理性Fpn水平的调节。海马中Fpn的过表达部分改善AD小鼠模型中的铁死亡和记忆障碍。因此，推断升高Fpn或改善铁死亡可能是治疗AD有前途的方法。