文章摘要
1、前言：董晨院士介绍
2、研究方向一：Th17 细胞
3、研究方向二：Tfh 细胞
4、研究方向三：Th 细胞的功能应用
5、研究型论文汇总
1. 前言
小编在谷歌学术上进行了检索后发现，目前董晨老师的 h 指数竟然已经高达 104，被引数竟达到了惊人的 52674。现代免疫学的奠基人之一，B 细胞的发现者 Max D. Cooper 的 h 指数才不过 132。现代免疫学的奠基人有很多位，为啥要说这个 Max D. Cooper 呢，那是因为董晨院士的导师正是这位 Max D. Cooper，事实再一次证明名师出高徒！
接下来小编又看了董晨老师的单篇引用量，1000 + 的论文竟然有 10 篇。要知道对普通工作者来说有一篇 1000 + 的论文就是圈内大佬了，这也间接的说明了免疫学在医学领域的重要地位（有点专业自吹）。
考虑到董晨老师的科研成果实在是太多了，即使是末尾通讯的 10 + 文章也有上百篇，**在这篇推文里小编只会简单对董晨院士的科研成果进行梳理**，对其中某一篇研究感兴趣的小伙伴可以下载相应原文进行学习。小编将会根据自己对免疫学的理解对董晨老师众多的研究成果进行分类，从三个研究方向进行汇总，也分别对应董晨老师的几大研究方向，下面就开始解读！
2. 研究方向一：Th17 细胞
作为一种人体的重要 T 细胞亚型，Th17 细胞和人体多种自身免疫病相关，而董晨院士是 Th17 细胞（辅助 T 细胞）分化、调节和功能研究领域的奠基者和研究权威之一 。Th17 细胞主要分泌白细胞介素 17（IL-17），Th17 被发现在自身免疫与炎症疾病的发生过程中发挥重要的作用，董晨老师的实验室发现并鉴定了 Th17 细胞特性和在各类疾病中的致病作用，促进了 Th17 领域的快速发展。
董晨院士于 2005 年在 Nature Immunology 发表的题为：A distinct lineage of CD4 T cells regulates tissue inflammation by producing interleukin 17 的研究论文，与 Casey Weaver 教授共同发现一类新型辅助性 T 细胞—— Th17 细胞 ，这一发现打破了免疫学家二十多年来对辅助性 T 细胞只有 Th1 和 Th2 两类的认知。没错，这也是上面董晨老师被引数最高的一项研究。
通常认为 Th1 细胞与自身免疫性疾病密切相关，直至 2003 年，研究发现 Icos 和 Il23 缺陷能够显著缓解小鼠自身免疫反应，而这一过程与 IL-17 分泌减少密切相关，但不依赖于 Th1 细胞。董晨老师发现的这群分泌 IL-17 的细胞是一类由初始 T 细胞发育而来、独立于 Th1 和 Th2 细胞的第三类细胞谱系。Casey T Weaver 课题组发现体外抑制 Th1 和 Th2 细胞能够增强 Th17 细胞发育，IL-23 能进一步促进这一过程。
此外，董晨课题组还发现自身免疫病在 Th1 和 Th2 缺陷小鼠中依然存在。同时，IL-17 在体外实验中能诱导成纤维细胞分泌趋化因子和金属蛋白酶，在体内，过表达 IL-17 能诱导组织炎症，而阻断 IL-17 则抑制了多发性硬化症小鼠模型中免疫细胞向中枢神经系统的浸润，在功能上建立了这类新型细胞与组织炎症的紧密联系。随后董晨老师团队就发现了调控 Th17 的重要转录因子 RORA 和 ROEC，相应成果以题为：T helper 17 lineage differentiation is programmed by orphan nuclear receptors ROR alpha and ROR gamma 的文章在 2008 年发表在 immunity 杂志上，这项研究也是董晨老师被引数第二高的研究。
这两项研究鉴定出第三类 CD4 + 辅助性 T 细胞——Th17 细胞，这群细胞通过分泌 IL-17 来调控感染和慢性炎症反应中的组织炎症。靶向 Th17 细胞相关分子，已经在多个临床实验中取得成功，包括治疗银屑病和强直性脊柱关节炎。
紧接着，在 2010 年董晨老师团队又在 immunity 杂志上发表了一篇题为：Toll-like receptor 2 signaling in CD4(+) T lymphocytes promotes T helper 17 responses and regulates the pathogenesis of autoimmune disease 的研究成果，这也是最早揭示 T 和 7 在自身免疫病中的致病机制研究之一。
在这项研究中，作者发现了 T 细胞上表达的 TLR2 可直接调控 Th17 细胞的功能。体外实验表明使用 TLR2 激动剂的刺激也会促进 Th17 的分化，并导致 Th17 细胞更强的增殖潜力和细胞因子的产生。利用实验性自身免疫性脑脊髓炎 (EAE) 模型。作者还发现 TLR2 在体内调节 Th17 细胞介导的自身免疫病，CD4+ T 细胞中 TLR2 的缺失显著改善了 EAE。因此，这项研究揭示了 TLR 在适应性免疫反应和自身免疫性疾病发病机制的直接调节中的关键作用。
按理说，发现这一种 T 细胞亚型就够研究一辈子的了，也够炫耀一辈子的了。但是大佬之所以称之为大佬，就在乎他们始终坚持一颗不断探索未知的心。考虑到篇幅限制，关于董晨老师 Th17 细胞研究的文章就先介绍到这里，下面开始介绍董晨老师别的研究方向。
3. 研究方向二：Tfh 细胞
在上面小编介绍了董晨院士的主要研究方向之一：Th17 细胞的功能研究，下面将介绍他的另一个重要发现，Tfh 细胞。就在董晨老师发现 Th17 细胞的第三年，他带领他的团队就发现了另一种免疫细胞中功能十分重要的 Tfh 细胞，相应研究成果同样在 2008 年发表在 immunity 杂志上，篇名为：Generation of T follicular helper cells is mediated by interleukin-21 but independent of T helper 1, 2, or 17 cell lineages，这项研究成果也是董晨老师 10 篇 1000 + 被引论文的其中一篇。。
在这项研究中董晨老师团队首次揭示了不同于经典的 Th1, Th2, Th17 细胞分化轨迹的 Tfh 细胞，也正式的将机体两大免疫系统：体液免疫和细胞免疫联系起来。在这项研究中，作者发现了 Tfh 细胞具有独特的基因表达谱，并独立于 Th1 或 Th2 细胞谱系在体内发育。Tfh 细胞的生成受 B 细胞上表达的 ICOS 配体 (ICOSL) 调控，并依赖于白细胞介素 - 21 (IL-21)、IL-6 和信号转导和转录激活因子 3 (STAT3)。然而，与 Th17 细胞不同，Tfh 细胞在体内的分化不需要转化生长因子 b (TGF-b)或 Th17 发育所需要的孤核受体转录因子(RORa 和 RORg)。最后，在有 IL-21 而没有 TGF-b 信号的情况下，体外激活的 naive T 细胞优先获得 Tfh 基因表达，并促进生发中心反应。因此，本研究证明了 Tfh 是一个独特的 Th 细胞系。
紧接着，第二年也就是 2009 年，董晨老师又以题为；Bcl6 mediates the development of T follicular helper cells 的形式将 Tfh 的另一项重大研究成果发表在 Science 上，这项研究成果同样也是董晨老师 10 篇 1000 + 被引论文的其中一篇。
这两项研究成果奠定了 Tfh 细胞研究的基础，其与其他课题组共同鉴定的 BCL6 在调控 Tfh 细胞发育中的重要功能，这一发现也被列为免疫学 20 项标志性进展之一，并在 Revealing T follicular helper cells with BCL6 一文中进行了介绍。
董晨老师除了发现 Bcl6 是 Tfh 分化发育的重要调控因子外，在 2019 年还发现了 Tfh 的另一个重要调控因子：Tox2，相应成果同样发表在 immnity 杂志上，篇名为：The Transcription Factor Tox2 Drives T Follicular Helper Cell Development via Regulating Chromatin Accessibility。
Tfh 细胞在生发中心 (GC) 反应中为 B 细胞提供必要的帮助，Bcl6 是调控 Tfh 细胞发育中必需的转录因子。在这项研究中作者研究了诱导 Bcl6 基因表达的分子途径，并强调了在 Tfh 细胞承诺中 Bcl6 依赖的功能。在整合 Bcl6 在全基因组上 Tfh 细胞中的占据和差异基因表达的分析表明，转录因子 Tox2 在 Tfh 细胞分化中发挥重要作用。Tox2 的异位表达足以驱动 Bcl6 的表达和 Tfh 的发育。在全基因组 ChIP-seq 分析中，与 Tfh 细胞分化和功能相关的 tox2 结合位点，包括 Bcl6；同时 ATAC-seq 检测到 Tox2 结合与这些位点染色质可及性增加有关。Tox2 缺陷小鼠表现出 Tfh 的分化缺陷，而抑制 Tox2 和相关转录因子 Tox 会破坏 Tfh 的分化。因此，在这项研究中作者发现了一个 Tox2-Bcl6 轴建立了一个转录前馈循环，这个程序促进了 Tfh 的分化。
作为连接人体两大免疫系统的重要桥梁细胞：Tfh 自提出之日起一直都是免疫学领域几大热点研究领域之一，作为 Tfh 细胞研究的权威，董晨院士去年还在 Immunity 杂志上发表了篇名为：Costimulation molecules differentially regulate the ERK-Zfp831 axis to shape T follicular helper cell differentiation 的研究论文。
Th17 和 Tfh 细胞的发现极大地促进了免疫学家对免疫性疾病，特别是自身免疫性疾病的认识，这两项重大发现同时也推进了新型免疫药物的研发，特别是针对人体自身免疫病的药物。董晨老师也基本靠 Th17 和 Tfh 的研究成果成为了国际免疫学研究的权威专家之一，也是靠这两项重大研究发现奠定了其在免疫学领域的地位。
4. 研究方向三：Th 细胞的功能应用
在以上两部分，小编分别介绍了董晨老师的两大研究研究领域，在接下来的这个环节，小编将会介绍董晨老师除了在这两大 Th 细胞的研究外，在别的免疫学领域的研究成果，特别是各种 Th 细胞在实际疾病模型中的功能研究。
我们知道细胞因子是人体免疫细胞的重要组分，各种免疫细胞很大程度上也是依靠复杂在细胞因子网络来发挥相应的功能。董晨老师在细胞因子的研究上就是最早发现了 IL-21 在免疫系统中的重要作用，相应研究成果以题为：Essential autocrine regulation by IL-21 in the generation of inflammatory T cells 的形式在 2007 年发表在 Nature 上。
Th 细胞被激活后，会分化成不同的效应亚群，这些效应亚群以其特有的细胞因子表达和免疫调节功能为特征。在分化过程中，Th1 和 Th2 细胞分别产生干扰素 - c 和白细胞介素 (IL)-4，作为选择性谱系承诺所必需的自分泌因子。一个独特的 Th 亚群被称为 Th17 或炎症性 Th 细胞。Th17 细胞的分化由转化生长因子 - b 和 IL-6 启动，IL-23 增强，其中信号转导和转录激活因子 STAT3 和视黄酸受体相关孤儿受体 ROR-c 介导谱系分化。Th17 细胞可产生 IL-17、IL-17F 和 IL-22, IL-17、IL-17F 和 IL-22 均可通过组织细胞调节炎症反应，但对 Th17 的分化并不重要。我们发现 IL-21 是小鼠 Th17 细胞高表达的另一种细胞因子。IL-21 是由 IL-6 在活化的 T 细胞中诱导的，这个过程依赖于 STAT3 而不是 ROR-c。IL-21 可诱导 TH17 分化，抑制 Foxp3 的表达，而 Foxp3 的表达需要 STAT3 和 Rorc 编码的 ROR-c。IL-21 缺乏会损害 TH17 细胞的生成并导致对实验性自身免疫性脑脊髓炎的保护。因此 IL-21 是 TH17 分化所必需的自分泌细胞因子，是治疗炎症性疾病的靶点。
董晨老师发现的另一个重要的细胞因子调控机制是 IL-9，相应的研究成果在 2010 年以题为：Regulation of IL-9 expression by IL-25 signaling 的形式发表在 Nature Immunology 杂志上。
白细胞介素 9(IL-9)，一种传统上被认为与 Th2 细胞相关的细胞因子，其表达的生理调控尚不清楚。在这项研究中，作者发现了 IL-9 表达的 T 细胞在存在转化生长因子 - B 和 IL-4 的情况下在体外生成，IL-17 受体 B (IL-25 的受体) 的 mRNA 水平高。而在用 IL-25 处理这些细胞后，可以在体外增强 IL-9 的表达。此外，转基因和逆转录病毒在 T 细胞中过表达 IL-17RB 导致 IL-25 诱导的 IL-9 产生，而 IL-4 是独立的。在体内，IL- 25 和 IL-17rb 通路调控 IL-9 在过敏性气道炎症中的表达。因此，IL-25 是一个新发现的可以调节 IL-9 表达的重要因子。
董晨老师除了对自身免疫病的研究外，对肿瘤研究也有很多的成果，其中一项就是 2018 年发表在 immunity 杂志上的篇名为：Co-inhibitory Molecule B7 Superfamily Member 1 Expressed by Tumor-Infiltrating Myeloid Cells Induces Dysfunction of Anti-tumor CD8 + T Cells 的研究。
我们知道程序性死亡配体 - 1(PD-L1) 在肿瘤细胞上表达上调，PD-1/PD-L1 的阻断对人类肿瘤有显著疗效; 然而，大多数患者没有反应，这表明存在 T 细胞衰竭的其他机制。B7 超家族成员 1 (B7S1)，也称为 B7- h4、B7x 或 VTCN1，负向调节 T 细胞激活。在这项研究里，作者发现了人类肝细胞癌骨髓细胞 B7S1 表达增加与 CD8+ T 细胞功能障碍相关。B7S1 抑制小鼠肿瘤的发展。推测 B7S1 受体在早期肿瘤浸润的 CD8+ T 细胞活化状态下与 PD-1 共表达，而不是 T 细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域 3 (Tim-3)， 因此 B7S1 可能通过 Eomes 过表达促进 T 细胞衰竭。作者还发现，当同时阻断 B7S1 和 PD-1 时，具有协同增强抗肿瘤免疫反应。总的来说，B7S1 引发肿瘤浸润性 CD8+ T 细胞功能障碍，可能成为癌症免疫治疗的靶点。
这几年全世界社会各界都在受新冠病毒的影响，新冠作为近几年的免疫学热门研究领域之一，是很多大免疫学家都会参与的研究方向，董晨老师在新冠研究上也有重大发现，相应成果在 2020 年发表在 Immunity 杂志上，篇名为：Co-inhibitory Molecule B7 Superfamily Member 1 Expressed by Tumor-Infiltrating Myeloid Cells Induces Dysfunction of Anti-tumor CD8 + T Cells。
这项研究采集了新近出院的新冠肺炎患者血液，在 8 例新出院患者中检测出 SARS-cov -2 特异性体液和细胞免疫。在另一组 6 例患者出院 2 周后的随访分析也发现免疫球蛋白 G (IgG) 抗体滴度较高。在所有 14 例接受检测的患者中，以假型进入试验的 13 例患者中显示血清中和活性。值得注意的是，中和抗体滴度和病毒特异性 T 细胞数量之间有很强的相关性。这项研究的工作为进一步分析 SARS-CoV-2 的保护性免疫，了解 COVID-19 的发病机制，特别是重症病例提供了基础。此外，这项研究还对抗 SARS-CoV-2 感染的疫苗的有效开发具有重大意义。
5. 说在最后
在免疫学领域有两大顶刊，一个是 Cell 旗下的 immunity 杂志，另一个 Nature 旗下的 Nature immunology 杂志了，在这两个杂志上能发表一篇研究论文的就算是在免疫圈内很大的建树了，并且本土发两篇就能具备竞选杰青的实力。而我们上面介绍的董晨院士每一篇研究论文都至少发表在这两种杂志上，正是说明了其在免疫学领域的重要地位。
事实上，上面介绍的一些文章其实只是董晨院士几个方向的代表作，除此之外，他还要其它很多研究型论文，由于篇幅限制，小编在这里就不一一介绍了。但是为了方便大家系统的学习董晨老师的研究成果，小编就在下面列出了董晨老师截止到目前所有的以末尾通讯的高分文章，并且已经以正序时间来进行排序，大家可以自行选择感兴趣文章的进行研读。
[研究型论文汇总]
2003Transcriptional regulation of th2 differentiation by inducible costimulator.
2003 B7h is required for T cell activation, differentiation, and effector function.
2004Regulation of innate and adaptive immune responses by MAP kinase phosphatase 5.
2005A novel apoptosis pathway activated by the carboxyl terminus of p21.
2005A distinct lineage of CD4 T cells regulates tissue inflammation by producing interleukin 17.
2006Regulation of T cell activation and tolerance by PDL2.
2006T-cell tolerance or function is determined by combinatorial costimulatory signals.
2006Expression and regulation of IL-22 in the IL-17-producing CD4+ T lymphocytes.
2007Interleukin 25 promotes the initiation of proallergic type 2 responses.
2007Essential autocrine regulation by IL-21 in the generation of inflammatory T cells.
2007A novel heterodimeric cytokine consisting of IL-17 and IL-17F regulates inflammatory responses.
2007An NKT-mediated autologous vaccine generates CD4 T-cell dependent potent antilymphoma immunity.
2008Molecular antagonism and plasticity of regulatory and inflammatory T cell programs.
2008Generation of T follicular helper cells is mediated by interleukin-21 but independent of T helper 1, 2, or 17 cell lineages.
2008T helper 17 lineage differentiation is programmed by orphan nuclear receptors ROR alpha and ROR gamma.
2008Regulation of inflammatory responses by IL-17F.
2009Bcl6 mediates the development of T follicular helper cells.
2009Requirement for the basic helix-loop-helix transcription factor Dec2 in initial TH2 lineage commitment.
2009T helper 17 cells promote cytotoxic T cell activation in tumor immunity.
2009Critical regulation of early Th17 cell differentiation by interleukin-1 signaling.
2010The E3 ubiquitin ligase GRAIL regulates T cell tolerance and regulatory T cell function by mediating T cell receptor-CD3 degradation.
2010Toll-like receptor 2 signaling in CD4(+) T lymphocytes promotes T helper 17 responses and regulates the pathogenesis of autoimmune disease.
2010Regulation of IL-9 expression by IL-25 signaling.
2010IL-23 signaling enhances Th2 polarization and regulates allergic airway inflammation.
2011Interleukin-17C promotes Th17 cell responses and autoimmune disease via interleukin-17 receptor E.
2011Follicular regulatory T cells expressing Foxp3 and Bcl-6 suppress germinal center reactions.
2012Transcription of Il17 and Il17f is controlled by conserved noncoding sequence 2.
2012Toll-like receptor 4 signaling in T cells promotes autoimmune inflammation.
2012Bcl6 expression specifies the T follicular helper cell program in vivo.
2012Negative regulation of IL-17-mediated signaling and inflammation by the ubiquitin-specific protease USP25.
2012Transcription factor IRF4 determines germinal center formation through follicular T-helper cell differentiation.
2013USP18 inhibits NF-κB and NFAT activation during Th17 differentiation by deubiquitinating the TAK1-TAB1 complex.
2013The signaling suppressor CIS controls proallergic T cell development and allergic airway inflammation.
2014Transcription factor achaete-scute homologue 2 initiates follicular T-helper-cell development.
2015Interleukin-17B Antagonizes Interleukin-25-Mediated Mucosal Inflammation.
2015The methylcytosine dioxygenase Tet2 promotes DNA demethylation and activation of cytokine gene expression in T cells.
2016IL-17C is required for lethal inflammation during systemic fungal infection.
2016The MicroRNA-183-96-182 Cluster Promotes T Helper 17 Cell Pathogenicity by Negatively Regulating Transcription Factor Foxo1 Expression.
2017IL-25 blockade inhibits metastasis in breast cancer.
2017Inhibition of the B7-H3 immune checkpoint limits tumor growth by enhancing cytotoxic lymphocyte function.
2018Trim33 mediates the proinflammatory function of Th17 cells.
2018Deficiency in T follicular regulatory cells promotes autoimmunity.
2018Co-inhibitory Molecule B7 Superfamily Member 1 Expressed by Tumor-Infiltrating Myeloid Cells Induces Dysfunction of Anti-tumor CD8+ T Cells.
2018Epigenetic activation during T helper 17 cell differentiation is mediated by Tripartite motif containing 28.
2018An Interleukin-25-Mediated Autoregulatory Circuit in Keratinocytes Plays a Pivotal Role in Psoriatic Skin Inflammation.
2019Interleukin-17 receptor D constitutes an alternative receptor for interleukin-17A important in psoriasis-like skin inflammation.
2019The Transcription Factor Tox2 Drives T Follicular Helper Cell Development via Regulating Chromatin Accessibility.
2019Genome-wide analysis identifies NR4A1 as a key mediator of T cell dysfunction.
2020The Conserved Non-coding Sequences CNS6 and CNS9 Control Cytokine-Induced Rorc Transcription during T Helper 17 Cell Differentiation.
2020Tumor-expressed B7-H3 mediates the inhibition of antitumor T-cell functions in ovarian cancer insensitive to PD-1 blockade therapy.
2020Detection of SARS-CoV-2-Specific Humoral and Cellular Immunity in COVID-19 Convalescent Individuals.
2020Febrile Temperature Critically Controls the Differentiation and Pathogenicity of T Helper 17 Cells
2021Costimulation molecules differentially regulate the ERK-Zfp831 axis to shape T follicular helper cell differentiation.
2021Interleukin-17D regulates group 3 innate lymphoid cell function through its receptor CD93.
转载自公众号《生信人》，如有侵权，请联系删除。
