今天给大家介绍一篇 2022 年 1 月发表在 Japanese Journal of Clinical Oncology （IF:3.019）上的一篇文章。“Immune-related adverse events are clinical biomarkers to predict favorable outcomes in advanced renal cell carcinoma treated with nivolumab plus ipilimumab”（免疫相关不良反应可以作为纳武单抗结合伊匹单抗治疗晚期肾细胞癌预后良好的生物标志物）。免疫检查点抑制剂会引起多种免疫相关不良反应。本篇文章研究了纳武单抗结合伊匹单抗治疗晚期肾细胞癌的免疫相关不良反应发生与生存情况的相关性。

结果：

1. 患者临床特征

本研究共分析了 35 例患者，其临床特征如表 1 所示。患者的年龄中位数为 66，有 88.6% 的男性。对纳武单抗结合伊匹单抗治疗（NIVO+IPI）治疗后的患者进行国际转移性肾细胞癌联合数据库（IMDC）分级，有 57.1% 的患者为中风险和 42.9% 的患者为低风险。接受 NIVO+IPI 治疗的 35 例患者中有 62.9% 的患者发生免疫相关不良反应（irAEs）。随后，作者比较了接受 NIVO+IPI 治疗前的患者发生 irAEs 患者和未发生 irAEs 患者的临床病理特征，其中较多发生 irAEs 患者进行了肾切除手术。

表 1 患者临床病理特征

2. 接受纳武单抗和伊匹单抗治疗患者的 irAE 情况

表 2 为患者发生 irAE 的情况，其中皮疹和瘙痒等皮肤病是最常见的情况，其次是内分泌相关问题例如肾上腺功能不全，甲状腺功能障碍和 Ⅰ 型糖尿病。有 22.9% 的患者出现 3 级或以上的 irAE。

表 2 发生 irAE 情况

3. 根据 irAE 发生率确定临床情况

图 1A 和图 1B 为根据是否发生 irAE 的患者的 PFS 和 OS 情况，其中发生 irAE 患者的 PFS 和 OS 较长。

图 1 PFS 和 OS 曲线

4. 根据 irAE 发生了确定最佳客观缓解

最佳客观缓解分别分为 19.4% 的完全缓解（CR），35.5% 的部分缓解（PR），16.1% 的病情稳定（SD）和 29% 的病情进展（PD），还有 4 例患者未进行评估。客观缓解率（ORR）为 54.9%。图 2 为接受 NIVO+IPI 的患者发生 irAE 和未发生 irAE 的最佳客观缓解情况。发生 irAE 患者的 ORR 显著高于未发生 irAE 患者。

图 2 患者的最佳客观缓解

发生 irAE 和未发生 irAE 患者的病灶大小变化如图 3 所示，大部分发生 irAE 患者肿瘤变小而未发生 irAE 患者的肿瘤大小没有变化。

图 3 病灶大小变化

5. 单因素和多因素生存分析

使用单因素和多因素 Cox 分析鉴定与 PFS 和 OS 有关的预后因素（表 3 和表 4）。单因素分析表明肾切除手术和 irAE 发生率是 PFS 的预后因素。多因素分析表明 irAE 发生率是 PFS 的独立预后因素。对于 OS 来说，单因素分析表明性别和 irAE 发生率是 OS 的预后因素，多因素分析表明性别和 irAE 发生率是 OS 的独立预后因素。

表 3 PFS 的单因素和多因素分析

表 4 OS 的单因素和多因素分析

6.irAE 发生与患者结局的相关性

使用单因素和多因素 Cox 分析研究 PFS 和 OS 与 irAE 发生情况的相关性（表 5）。单因素分析表明发生皮肤反应和肾上腺功能不全的患者的 PFS 较长。多因素分析表明发生皮肤反应是 PFS 的独立预后因子。而对于 OS 来说，单因素分析表明 irAE 发生情况与 OS 没有显著显著相关性。

表 5 PFS 和 OS 的单因素和多因素分析

结论：

癌细胞会通过表达免疫抑制分子和抑制免疫从而逃避免疫细胞的攻击。目前，ICI 广泛应用于多种癌症的免疫治疗。其中，NIVO+IPI 联合治疗可用于治疗低风险 RCC 患者。尽管 ICI 具有良好的治疗效果并延长患者生存期但会引起多种 irAE。本研究表明有 62.9% 的患者发生 irAE。此外，发生 irAE 的患者 PFS 和 OS 较长且 ORR 显著升高。总的来说，本研究结果表明 NIVO+IPI 治疗晚期 RCC 患者中发生 irAE 的临床结果较好，皮肤 irAE 可以作为 NIVO+IPI 治疗晚期 RCC 患者的生物标志物。

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