免疫作为肿瘤研究的热点方向，一直受到广泛关注，聚焦免疫的高分文章更是不胜枚举。生信人也介绍了诸多以免疫为切入点的研究方向，分享了很多免疫相关的高分文章，并推出了多个涉及免疫的可行思路，其中包括免疫微环境、免疫分型、免疫治疗及免疫相关基因等等。这些都证明了免疫是肿瘤研究经久不衰的重点。

小编今天再和大家分享一篇关于免疫前沿研究方向——免疫相关不良事件（immune-related adverse events,irAEs）的文章。irAEs 其实是免疫治疗带来的一系列副作用的统称。目前，随着免疫疗法为晚期肿瘤治疗带来的革命性创新，与免疫治疗相关的不良事件也越来越引起关注，小编查询发现 irAEs 的发文量真是逐年上升。那么，面对这样一个免疫前沿方向有哪些研究的思路呢？

下面这篇文章就以识别预测 irAEs 生物标志物为方向进行了分析，读完小编发现针对 irAEs 从 T 细胞入手间隔短短一个月就发了两篇影响因子 30 + 到 50 + 的文章。面对 irAEs 这样一个前沿高分热点小伙伴们是不是都心动了，毕竟免疫细胞可不止 T 细胞，irAEs 结合其他细胞类型又是一个分析角度，现在让我们长话短说，一起看看这篇文章的庐山真面目吧。

免疫相关不良事件检测有关的治疗前血液样本中的复合 T 细胞生物标志物

该文章今年三月刚刚发表在 Cancer cell(IF:31.743) 上，主要介绍了一篇二月发表在 Nature Medicine(IF:53.44) 杂志上的工作【参考文献 2；PMID: 35027754】，该工作评估了 71 例转移性黑色素瘤患者外周血样本中的免疫细胞亚群，涉及到的患者或接受了抗 CTLA-4 加抗 PD-1 联合治疗或接受了抗 PD-1 单药治疗并伴有多器官的 irAEs，其中包括 8 例严重和 10 例非严重 irAEs 患者。

该工作首先对血液样本进行了大规模细胞检测，并在蛋白质水平上评估了免疫细胞亚群，后续分析发现 irAEs 和效应记忆 CD4 T (CD4 TEM) 细胞之间具有强烈相关性。接下来，该工作又进行了单细胞 RNA 测序 (scRNASeq)，发现 CD4 TEM 细胞和 CD4 TEM 细胞中 TCR 多样性增加这两个因素与严重的 irAEs 相关，接着通过另外两组患者治疗前血液样本的 bluk RNA 测序证实了这些发现。然后，该工作开发了一个复合模型，得到一个生物标志物评分，该评分整合了 CD4 TEM 和总体 TCR 多样性的频率。最终发现这个复合生物标志物与严重 irAEs 具有高度相关性，并能区分 irAEs 的等级 (图 1A)。不过这个复合生物标志物评分的可行性及其预测严重 irAEs 风险的能力还需进一步评估。

图 1 生物标志物研究现状及未来发展方向示意图

文章作者认为这个工作的亮点在于对外周血样本进行了广泛的分析，并对多个患者队列的数据进行了计算建模，识别出了预测与 ICT 一起发生的 irAEs 的复合生物标记物。不过作者也认为，该工作分析的 71 例 irAEs 患者中，存在 36 例临床获益，8 例不可评估，27 例没有临床获益。因此，可以推测抗肿瘤 T 细胞反应和产生 irAEs 的 T 细胞反应之间可能存在重叠。记忆性 CD4 T 细胞此前曾被报道在 ICT 治疗后与抗肿瘤应答相关。作者鉴于 CD4 T 细胞既与抗肿瘤反应有关，又与 ICT 作用下的 irAEs 的发展有关，因此认为未来的研究还需要确定这个复合生物标志物是否能够作为预测 irAEs 或临床获益的最佳生物标志物。

综上所述，可以发现 CD4 T 细胞在抗肿瘤反应和 irAEs 中都发挥着关键作用，在这一部分作者希望后续将研究目光转向其他免疫细胞亚群，以便进一步开发预测 ICT 临床结果的生物标志物。例如，一些先前的研究就已经发现 CD8 T 细胞的克隆扩增及可溶性 IL-17 相关的 Th17 反应与 irAEs 的发展相关。此外，也有研究证实 B 细胞和其他抗原呈递细胞 (APCs) 能促进有效的抗肿瘤反应，且 B 细胞也与许多自身抗体相关的 irAEs 有关，如肺炎、重症肌无力和皮肌炎等。也有研究发现宿主特异性因素，如粪便中的肠道菌群，也与 irAEs 的发展有关。先前的研究也证实，与单一生物标志物相比，结合多种因素的生物标志物，预测 ICT 与临床获益的相关性更好，这些组合可以包括宿主、肿瘤和免疫等因素。作者针对这一思想提出了通过计算分析和逆转录研究来开发结合肿瘤、免疫和宿主特异性因子的生物标志物模型(图 1B)。最后作者也提出 T 细胞应答可能受到多种因素的影响，包括其他免疫细胞亚群、趋化因子梯度、遗传多态性、抗原负荷、环境因子和微生物群，这些都强调了研究组合生物标志物对于开发利用 ICT 预测临床反应算法的重要性。

到这里这篇文章的主要内容就介绍完了，小伙伴是不是对 irAEs 更感兴趣了，反正小编觉得 irAEs 未来可期，为了让小伙伴产生更多思路火花，小编再和大家介绍一些irAEs 背景知识。

提到 irAEs，就要先讲一下免疫治疗，研究发现 CTLA-4、PD-1 及 PD-L1 这些抑制性免疫检查点会抑制 T 细胞激活和功能。而靶向这些抑制蛋白的免疫检查点疗法 (Immune checkpoint therapies,ICTs) 能够诱导宿主的免疫系统产生抗肿瘤反应，从而为多种癌症患者带来长久的临床获益，提高患者的总体生存率。不过进一步的研究发现，ICT 有可能促进多种器官的无限制免疫活动和炎症。这些问题就被称为 irAEs。虽然这些毒副作用通常是可控的，但某些毒性损伤也会威胁到患者的生命。因此，当前临床上迫切需要验证的预测性生物标志物，来识别有严重 irAEs 风险的患者，从而为治疗选择提供信息，并促进早期干预。早在 2018 年 NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE（IF:91.245）杂志就对免疫治疗相关不良事件发表了综述：Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade。该综述主要针对免疫治疗的不良事件，提出了十个热点问题（表 1），并作相应的探讨及解答，问题主要包括：1）irAEs 出现的原因；2）irAEs 常规处理方法；3）irAEs 发生的时间；4）irAEs 的患者特异性；5）irAEs 与免疫治疗疗效的关系；6）处理 irAEs 对免疫治疗疗效的影响；7）免疫抑制处理 irAEs 是否会产生其他副作用；8）irAEs 后重新开始免疫治疗是否安全；9）解决 irAEs 后是否需要重新开始治疗，及 10）出现 irAEs 的高危患者免疫治疗是否安全。小编认为这十个问题每个都可以作为 irAEs 的研究角度，感兴趣的小伙伴可以仔细研读这篇综述。此外，这篇综述还介绍了可能受免疫相关不良事件影响的器官（图 2），可见尽管任何器官都可能受到 irAEs 影响，但 irAEs 最常涉及的是胃肠道，内分泌腺，皮肤及肝脏。偶尔也会涉及中枢神经系统、心血管系统、肺部系统、肉骨骼系统和血液系统。所以后续想要研究 irAEs 的小伙伴可以重点关注相关疾病。

表 1 irAEs 的十问十答

图 2 可能受免疫相关不良事件影响的器官

参考文献

1. A composite T cell biomarker in pre-treatment blood samples correlates with detection of immune-related adverse events；

2. T cell characteristics associated with toxicity to immune checkpoint blockade in patients with melanoma；

3. Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade.

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