近日，山西医科大学基础医学院、山西省出生缺陷与细胞再生重点实验室解军教授团队和中科院长春应用化学研究所王晓辉团队在美国化学学会资深期刊《化学信息和建模》（Journal of Chemical Information and Modeling）发表了题为“Exploring Methamphetamine Nonenantioselectively Targeting Toll-like Receptor 4/Myeloid Differentiation Protein 2 by in Silico Simulations and Wet-Lab Techniques”的研究论文。该研究利用实验结合计算机模拟的方法阐明了冰毒的主要成分——甲基苯丙胺（Methamphetamine, METH）非手性TLR4天然免疫识别的分子机制，为新型TLR4抑制剂和潜在戒毒治疗药物的研发提供了新思路。

甲基苯丙胺(+)/(-)-METH与TLR4/MD-2的复合物模型

冰毒的主要成分甲基苯丙胺（METH）作为最具代表性的苯丙胺类精神活性物质，主要作用于神经元上的多巴胺转运体（dopamine transporter, DAT），是一种强大的中枢神经系统兴奋剂并被认为是新型合成毒品的代表。早期研究发现苯丙胺类分子的手性对映体对中枢神经系统的药理学活性水平具有显著差异，(+)构型的苯丙胺类药物具有较强的致幻和成瘾效果，表明苯丙胺类精神活性药物的经典受体识别具有(+)构型立体结构选择性。中科院长春应化所王晓辉团队最新研究揭示了(+)-METH不仅被DAT识别，还能够作为异源物被TLR4识别，激活小胶质细胞，产生炎症因子，诱导腹侧被盖区中的中央免疫信号传导，并促进伏隔核壳中细胞外多巴胺的增加。然而，甲基苯丙胺是怎样被天然免疫受体识别的？该识别过程是否同样具有立体结构选择性？这两个问题的解决将为苯丙胺类TLR4抑制剂和潜在戒毒治疗药物的研发提供理论指导。

本项研究首次发现TLR4/MD-2不仅识别(+)-METH，还能够识别(-)-METH，且二者具有相似的TLR4激活水平。此项研究表明METH的TLR4天然免疫识别不具有立体结构选择性，更为重要的是(-)-METH可被TLR4/MD-2识别但不会被其经典受体DAT识别，是一种TLR4靶向性药物分子，极有可能开发为靶向TLR4受体的具有较低副作用且具有良好治疗依从性的潜在戒毒治疗药物。

甲基苯丙胺非立体选择性结合TLR4/MD-2

论文第一作者为山西医科大学基础医学院青年教师张晓铮。该工作由山西医科大学解军教授和中科院长春应化所王晓辉研究员共同指导完成。中科院长春应化所王乙博副研究员、王洪双、李宏源助理研究员和中国农业科学院特产所彭英华研究员为合作作者。研究工作得到国家自然科学基金等项目支持。