麻醉学院郭政和郭永清研究团队发现促进脊髓损伤后少突胶质前体细胞增殖活化的新靶点

脊髓损伤（spinal cord injury，SCI）是一种高致残性的中枢神经系统创伤性疾病，其损伤后轴突再生非常困难，往往给患者造成持久性不可逆的功能丧失。研究表明，脊髓损伤后具有髓鞘修复能力的细胞主要是位于白质的少突胶质前体细胞（oligodendrocyte precursor cells，OPCs），它们能对SCI做出快速响应并增殖分化为具有髓鞘生成能力的成熟少突胶质细胞（OLs），参与损伤的修复。然而，损伤区的相对恶劣的微环境如炎症因子增多、生长因子缺乏、胶质瘢痕形成等均能阻碍OPCs的增殖活化过程，故如何促进内源性OPCs增殖活化从而完成髓鞘再生，是脊髓损伤治疗研究的重点和难点。麻醉学院郭政和郭永清研究团队在Biomed research international在线发表题为APC-Cdh1 inhibits the proliferation and activation of oligodendrocyte precursor cells after mechanical stretch injury的论文，揭示促进脊髓损伤后少突胶质前体细胞增殖活化的新靶点。

中枢神经系统的很多疾病，包括急性创伤、卒中和神经退行性病变等，都与神经元及其胶质细胞的细胞周期异常激活有关。APC是细胞内主要的泛素蛋白酶小体系统，与其调节亚基Cdh1共同组成了APC-Cdh1通路，是负性调控细胞周期的重要细胞内机制。在终分化细胞中，APC-Cdh1的高表达是维持神经元存活的必要条件。相对于神经元的终分化，胶质细胞是一种具有增殖能力的细胞，APC-Cdh1是调控细胞周期由G1期向S期转换的重要因素，其活性变化可能会影响胶质细胞的增殖能力。本研究首次探讨了Cdh1在机械损伤后OPCs增殖活化中的作用，结果表明随着拉伸时间的增长，少突胶质前体细胞内Cdh1蛋白表达水平逐渐升高。同时，Cdh1的上调与OPCs的增殖率降低同步，据此我们推测APC-Cdh1可能与机械损伤后OPCs的增殖活性下降有关，其机制可能是APC-Cdh1活性增高导致细胞由G1期向S期转换的信号因子被压抑。

此外，APC无论在细胞周期中还是中枢神经系统都是通过作用于多种下游底物来实现其功能的。Skp2和Id2表达随着Cdh1人为干预的变化而变化，且趋势与Cdh1相反，提示Skp2和Id2可能是APC-Cdh1的关键底物。在体外研究中发现，利用质粒载体过表达Skp2和Id2基因能显著促进OPCs增值同时抑制其分化，相反的，沉默Skp2和Id2基因则会明显减缓OPCs增殖同时加速其分化。因此，我们推测APC-Cdh1可能通过D-Box发挥对Skp2和Id2的靶向性降解作用，从而阻碍损伤后OPCs的增殖活化过程。我们通过对Cdh1两种底物的研究再次确认了APC-Cdh1在机械损伤后少突胶质前体细胞增殖活化调控中的关键作用。

这些实验发现一致表明，APC-Cdh1在机械损伤后少突胶质前体细胞增殖活化的调控中具有重要作用，可能是促进脊髓损伤后神经功能恢复和重建的潜在治疗靶点。