汾阳学院徐义荣课题组研究Ezrin调节YAP和PD-L1参与非小细胞肺癌进展的机制

肺癌的发病率在全球恶性肿瘤中排名第二，死亡率第一，是人类急需解决的一大难题。PD-1/PD-L1抗体治疗是免疫治疗最有效的方法之一，可以提高晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存率，明显改善预后，是目前最具有前景的治疗方法之一。2019年，中国引进免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗治疗非小细胞肺癌，开启了中国非小细胞肺癌免疫治疗的先河。但临床研究表明，仅有约20％的非小细胞肺癌患者效果显著。PD-1/PD-L1抗体治疗受益率低主要有以下原因：首先PD-L1蛋白表达存在高度的异质性，而采用PD-L1的表达作为生物标记物来筛选免疫抑制剂治疗受益人群并不准确。其次是许多患者存在耐药性。目前已经有很多针对PD-L1调控的分子靶点抑制剂与PD-L1/PD-1抑制剂联合使用治疗癌症，可以解决耐药性的问题，提高患者的生存率，如PARP抑制剂奥拉帕尼和PD-L1抑制剂度伐利尤单抗可联合治疗卵巢癌，PD-1抑制剂卡瑞珠单抗和VEGFR-2抑制剂阿帕替尼联合治疗食管鳞状细胞癌。

2月16日，山西医科大学汾阳学院病理教研室徐义荣课题组在线发表题为“Ezrin regulates the progression of NSCLC by YAP and PD-L1”的研究论文，初步探索了在非小细胞肺癌中Ezrin可以做为一种新的PD-L1的调节机制。未来有望为Ezrin抑制剂与PD-L1抑制剂联合治疗非小细胞肺癌提供一定的理论支持。

本研究在非小细胞肺癌患者样本中发现，PD-L1的阳性表达率为47.6%（78/164）、Ezrin的阳性表达率为43.9%（72/164）、YAP的阳性表达率为54.3%（89/164），均高于正常肺组织，而且YAP和Ezrin的表达与PD-L1的表达呈正相关（图1），提示Ezrin可能参与了非小细胞肺癌的发病机制。

图1NSCLC患者组织样本中Ezrin、YAP和PD-L1的表达

进一步本研究采用Ezrin慢病毒载体转染的方式，在H1299细胞和A549细胞中分别敲除和过表达Ezrin，观察其对NSCLC细胞增殖、侵袭和迁移的影响，研究者使用CCK8和集落形成实验，显示Ezrin促进了细胞的增殖能力（图2），通过划痕实验和transwell实验表明Ezrin促进了细胞的迁移和侵袭能力（图3），表明Ezrin参与了NSCLC的浸润进展，其调控机制可能为Ezrin调节YAP和PD-L1的表达，参与NSCLC的进展（如图4）。在裸鼠体内荷瘤实验中得到相同的结果（如图5）。

图2 Ezrin对细胞增殖能力的影响

图3Ezrin对细胞迁移和侵袭能力的影响

图4细胞实验证实Ezrin调节YAP和PD-L1的表达

综上所述，该研究证实了Ezrin可以促进NSCLC细胞的增殖、迁移和侵袭。其机制可能是Ezrin通过调节YAP和PD-L1的表达参与NSCLC的进展。

图5裸鼠荷瘤实验证实Ezrin调节YAP和PD-L1的表达

山西医科大学汾阳学院徐义荣副教授为本文通讯作者；其硕士研究生卜凡为第一作者。该项目得到吕梁市恶性肿瘤研究重点实验室、吕梁市重点研发项目等资助。