促卵泡刺激素及其受体介导的类风湿关节炎免疫细胞活化及机制研究

类风湿关节炎(RA)是一种自身免疫性疾病，其发病表现出明显的性别和年龄特征，女性好发，发病高峰年龄为40-60岁，与绝经期年龄吻合，围绝经期体内性激素的变化可能和疾病的发生发展密切相关。促卵泡刺激素（FSH）是一种糖蛋白类激素，由垂体前叶嗜碱性粒细胞分泌，在围绝经期雌激素不变时就明显升高。近年来，研究发现FSH除经典的生殖调节作用外，还被证明还参与调节骨量及脂质代谢，介导绝经后骨质疏松、肥胖、血脂异常及动脉粥样硬化等多种老年相关性疾病。免疫紊乱是RA发病的重要机制，关节滑膜局部多种免疫细胞浸润，炎症因子的分泌及自身抗体的产生共同作用导致关节滑膜慢性炎症和骨破坏。山西医科大学第三临床医学院白求恩医院张莉芸教授课题组长期从事类风湿关节炎免疫紊乱的发病机制和干细胞治疗对免疫细胞影响的研究。

鉴于FSH越来越多性腺外作用的阐明，本研究通过文献计量学方法分析出靶向FSH治疗老年相关的骨质疏松、肥胖和阿尔茨海默病是该领域的前沿课题，但针对免疫系统的影响鲜有研究。课题组比较了RA患者和健康对照的性激素水平，发现RA患者的FSH水平明显高于健康对照，并与RA的疾病活动度呈正相关，且绝经年龄与发病年龄呈明显正相关，说明卵巢衰竭是RA发病的一个重要危险因素。目前Anti-müllerian激素（AMH）是评估卵巢储备功能的可靠标志物，该课题组的一项meta分析研究也显示RA患者的AMH水平显著降低，且与DMARDs治疗无关（Int Arch Allergy Immunol. 2022;183(4):462-469）。此外，课题组研究发现RA患者及健康成人的外周血各类白细胞上均有FSHR的表达（图1）。

图1：RA患者及健康对照FSH水平及外周血细胞FSHR表达的水平

基于以上基础，课题组又研究了FSH是否通过影响免疫细胞进而介导RA的发生发展。选取24只8周龄的DBA/1J雌性小鼠，构建去卵巢模型后，随机分为四组，给予不同干预后分别为FSH组、双侧去卵巢（OVX）组、促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）组和假手术（Sham）组，之后再诱导为胶原诱导性关节炎（CIA）模型。FSH影响CIA小鼠疾病的进展，抑制FSH分泌可以减轻CIA小鼠踝关节的骨破坏程度及炎细胞浸润程度，延缓疾病的进展。FSH通过促进淋巴细胞的增殖参与类风湿关节炎的发生发展(图2)。进一步的脾脏转录组测序结果显示FSH可能通过调控免疫反应的正向调节、白细胞介导的免疫反应、补体激活及吞噬作用、细胞黏附、生长发育、CD4+T细胞增殖及B细胞激活等生物学过程的基因表达来影响CIA小鼠脾脏细胞的功能，参与炎症反应；这些基因主要富集于Wnt信号通路、Hippo信号通路、调控干细胞多能性、TNF信号通路、碳水化合物消化吸收和细胞因子受体相互作用的信号通路。因此，该研究有望为RA的预防和治疗提供新的思路和靶点。

图2.各组小鼠不同时期的临床表现及外周血白细胞的变化

图3 OVX组和GnRHa组CIA小鼠脾脏转录组测序差异基因的GO和KEGG分析

该工作的临床研究部分以“High Follicle-Stimulating Hormone Level Associated With Risk of Rheumatoid Arthritis and Disease Activity”为题，在线发表在Front Endocrinol杂志上（Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Apr 22;13:862849），这项研究的第一作者是山西医科大学2019级的博士生张鲜惠，通讯作者是山西白求恩医院风湿免疫科张莉芸教授。该研究得到山西省科技厅基础研究项目“促卵泡刺激素及其受体介导类风湿关节炎T淋巴细胞分化的机制研究（202103021223448）”资助。