丙泊酚通过抑制肿瘤微环境中巨噬细胞活化下调HIF-1α表达增强胶质母细胞瘤细胞对替莫唑胺的敏感性

胶质母细胞瘤（GBM）是成年人中最常见和致命的原发性脑肿瘤。其特点是发病率高、复发率高、病死率高、治愈率低。目前临床上对GBM的治疗主要包括手术切除、放疗、化疗、免疫治疗和光动力治疗等，但其疗效和预后均不容乐观。GBM患者尽管采用了多模式治疗，但预后不容乐观，主要是由于发生化疗耐药。替莫唑胺（TMZ）是20世纪80年代合成的一种水溶性咪唑和四嗪，具有良好的抗肿瘤活性。TMZ是目前临床治疗GBM尤其是新发和复发GBM的一线药物，单用或与其他药物联用均表现出良好的抗GBM活性。然而，由于GBM的恶性进展和广泛的侵袭，对TMZ的耐药性逐渐增加，导致GBM患者预后差，复发率高。因此，深入探讨GBM耐TMZ的分子机制具有重要意义。

丙泊酚是一种常用麻醉剂，除麻醉作用外，越来越多的临床证据表明，丙泊酚类静脉麻醉可降低肿瘤复发转移风险，提高生存率。此外，丙泊酚对多种肿瘤均有抗癌作用，如肝细胞癌、肺癌、食管鳞状细胞癌、胃癌等。值得注意的是，研究表明丙泊酚能有效抑制癌细胞增殖和侵袭，促进细胞凋亡，从而抑制GBM。同时，越来越多的研究表明丙泊酚参与了多种肿瘤耐药的调控。但丙泊酚是否能提高GBM细胞对TMZ的敏感性及其可能的分子机制尚不清楚。本研究旨在探讨丙泊酚是否能抑制GBM细胞对TMZ的耐药性，并揭示其机制。

研究将人GBM细胞株U251和耐TMZ的U251/TMZ细胞株移植到小鼠体内，构建GBM和耐TMZ的GBM异种移植瘤。监测肿瘤生长情况，并收集肿瘤组织进行分析。研究发现，丙泊酚显著增强了TMZ 对U251/TMZ 异种移植瘤生长、巨噬细胞浸润和炎症的抑制作用。与GBM异种移植瘤相比，HIF-1α、MGMT、p-P65、P65 和Cox2 蛋白在U251/TMZ 异种移植瘤中表达升高，同时抑制细胞凋亡，但丙泊酚共同处理后蛋白表达显著降低，凋亡水平升高。在体外实验中，M0 巨噬细胞培养液有利于U251 细胞存活，促进炎症和HIF-1α、MGMT、p-P65、P65 和Cox2 蛋白的表达，同时抑制细胞凋亡。然而，丙泊酚抑制了PMA 诱导的THP-1 M0巨噬细胞活化，丙泊酚的加入致使M0巨噬细胞培养液对U251 细胞的影响降低，但DMOG在一定程度上逆转了这一现象。

结果表明，丙泊酚通过抑制肿瘤微环境中巨噬细胞活化和下调GBM 中HIF-1α的表达来降低细胞的耐药性。研究结果不仅为GBM 对TMZ 耐药的潜在机制提供了新的见解，还为治疗TMZ 耐药GBM 提供了潜在的靶点。

图1丙泊酚增强TMZ对U251/TMZ细胞移植小鼠肿瘤巨噬细胞浸润和炎症的抑制作用