第二临床医学院李小峰、张升校课题组在FRONT IMMUNOL发表综述报道肠道菌群在强直性脊柱炎中的发病机制与靶向治疗方法
强直性脊柱炎（AS）是一种以中轴关节慢性炎症为主要表现的全身性疾病，主要累及骶髂关节，其特征性病理变化是肌腱、韧带、骨附着点病变。AS病因复杂，与遗传、感染、环境、免疫等多个因素有关。在肠道内定植的微生物，数量比人体细胞多，约1014个，能将食物成分转化为营养物质、防止病原体通过胃肠道黏膜侵入机体、维持免疫系统稳态，又称为“微生物器官”。病理状态下，肠道菌群的多样性、组成和功能会发生变化，即肠道菌群紊乱，此时致病菌可能会侵犯黏膜固有层，增加肠道通透性并激活促炎细胞，导致AS等多种自身免疫性和炎症性疾病发生发展。
近期，山西医科大学第二临床医学院李小峰教授、张升校课题组在frontiers in immunology（影响因子8.786）发表题为“Role of the microbiome and its metabolites in ankylosing spondylitis”的综述，探讨了肠道菌群及其代谢产物介导AS发病的机制并进一步探索了靶向肠道菌群治疗AS的方法，为预防和治疗AS提供了新思路。
图1 团队论文封面截图
在第一部分，该综述总结了肠道菌群紊乱、肠道炎症与AS的关系。肠道菌群稳态有利于人体健康。肠道菌群多样性下降、组成和功能发生变化、代谢失调称为肠道菌群失调，会导致亚临床肠道炎症。随着炎症进一步加剧，发展为炎症性肠病。AS常伴亚临床肠炎或炎症性肠病，且一些AS患者在表现出临床症状前肠道内就出现了菌群失调。这表明肠道菌群紊乱可能是AS和炎症性肠病的共同病因。此外，AS患者肠道炎症的严重程度与关节炎症的严重程度具有很强的相关性。总之，肠道菌群紊乱可引发肠道炎症和免疫反应，进而导致AS发生、发展。
图2 肠道菌群紊乱、肠道炎症与AS的关系
在第二部分，该综述讨论了肠道菌群参与AS发病的可能机制。（A）肠道菌群与HLA-B27相互作用可能通过两种机制增加患AS的风险。a）HLA-B27向抗原提呈细胞如CD8+ T或树突状细胞提呈特定的肽，如某些细菌抗原成分（如克雷伯氏菌和志贺氏菌的多肽结构），导致与其分子相似的自身抗原肽发生交叉反应。b）内质网内HLA-B27的错误折叠导致内质网应激，触发未折叠蛋白反应或自噬，激活肠道和关节中的IL-23/IL-17轴，同时刺激B细胞分泌IgA。然而，未折叠蛋白反应在HLA-B27驱动炎症中的理论尚未在人类中得到证实。（B）肠道菌群紊乱导致肠上皮之间通透性增加，这与抗菌肽和粘蛋白减少、紧密连接破坏、肠道血管屏障损伤等相关。细菌及其产物进入血液后引起远处组织炎症。然而，AS患者肠道细菌是否易位仍未知。（C）免疫细胞如Th17、Treg、ILC3、MAIT、γδ T、NKT、LTi样细胞、树突状细胞、巨噬细胞等存在于肠黏膜中。肠道菌群紊乱会导致这些细胞增加促炎细胞因子如IL-17、IL-23、TNF-α、IFN-γ、IL-7、IL-22等的分泌，减少抗炎细胞因子如IL-10的分泌。随后激活IL-23/IL-17炎症通路、增加Th17/Treg比例，进而触发或加剧肠道和关节炎症。
另外，肠道共生菌及益生菌产生的关键代谢物如短链脂肪酸（SCFAs）、色氨酸（Tryptophan, Trp）代谢物、TGF-β、腺苷及其衍生物和组胺等通过多种机制发挥免疫抗炎功效。肠道菌群紊乱引起的代谢产物失调在AS的发展中发挥重要作用。
图3 肠道菌群参与AS发病的可能机制
在第三部分，该综述探讨了靶向肠道菌群的潜在治疗方法。抗生素可以杀灭肠道中的有害细菌；益生菌、益生元或粪菌移植可增加肠道内有益细菌；生物制剂和中草药可以通过改善肠道菌群结构治疗AS；阴道分娩和母乳喂养有利于健康肠道菌群结构的原始构建；健康的饮食能从根本上改善肠道菌群结构，从而预防AS的发生。
图4 靶向肠道菌群的潜在治疗方法
肠道菌群的改变与AS的发病有明确的相关性，其具体机制仍有待于我们进一步研究。靶向调节肠道菌群可能为预防和治疗AS提供了新思路，早期改善肠道菌群紊乱，恢复肠道菌群平衡作为传统治疗方法的补充，有望延缓AS的发生发展。
该工作第一作者为山西医科大学第二临床医学院硕士生宋子怡，通讯作者为张升校。工作得到国家自然科学基金（编号：82001740）的资助与支持。
