药物重定位是利用相关的技术方法对已有的药物进行重新筛选、组合或改造从而发现其未知新用途的一种策略。随着基因组学、蛋白质组学和系统生物学的飞速发展，药物研究开发技术在过去30年中得到了迅速发展。这种策略较传统药物研发具有失败风险低、研发周期短和所需投资少等多方面优势，是加快新药开发进程、降低风险的有效途径。因此，它可能成为开启我国创新药物研发的加速器。

1.药物重定位研究平台

复杂疾病的发病机制通常是多个分子过程的相互作用，而不是单个分子过程异常的结果。随着药物和疾病异构数据资源的出现，网络技术可以为药物和疾病机制提供系统分析。我们的药物重定位研究技术融合临床数据和公共开放生物医学数据构建“药物-疾病”异构关联网络，在预测模型各环节提供多种参数设置，并利用深度学习方法开展网络链路预测，实现药物新适应症发现。目前，我们预测了多种疾病的可能药物并同时进行动物验证实验。

2.药物重定位平台在阿尔茨海默病药物中的预测和发现

在药物重定位平台应用方面，通过药物重定位平台预测了治疗阿尔茨海默病的可能药物Trichostain A，并与我校细胞生理学教育部重点实验室祁金顺教授合作揭示了Trichostatin A改善阿尔茨海默病的新机制，该成果《Trichostatin A ameliorates Alzheimer's disease-related pathology and cognitive deficits by increasing albumin expression and Aβ clearance in APP/PS1 mice》（曲古抑菌素A通过增加白蛋白表达和清除Aβ改善阿尔茨海默病APP/PS1小鼠相关病理特征和认知障碍）于2021年1月4日在国际阿尔茨海默病协会（ADI）会刊《Alzheimer's Research & Therapy》上发表。

阿尔茨海默病(AD)是一种慢性神经退行性疾病，是导致老年人痴呆的最常见原因。根据最新的世界阿尔茨海默病报告，全球有超过5500万人患有痴呆症，到2030年这一数字将增加到7500万人，其中AD约占有60-80%。不幸的是，仍然缺乏有效的治疗药物来逆转AD的进展。脑内淀粉样β蛋白（Aβ）沉积是AD的一个重要神经病理学特征，也是诱导AD发生发展的主要致病因素。研究认为，Aβ的产生和清除之间的失衡是导致Aβ异常聚集和沉积的主要原因。因此，促进脑内和外周的Aβ清除，是一种有效的AD防治策略。

我们研究团队基于多组学数据药物挖掘的疾病—药物关联平台进行药物重定位后初步发现，一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂曲古抑菌素A（Trichostatin A，TSA）具有治疗阿尔茨海默病的潜能。随后，利用AD转基因动物和多种行为学实验手段，观察了慢性腹腔注射TSA对APP/PS1小鼠的短期识别记忆和长期空间记忆的改善效应；通过联合应用免疫荧光、免疫印迹和Simoa技术，研究了TSA对APP/PS1小鼠海马组织中Aβ沉积以及对Aβ清除相关蛋白表达的影响；通过综合运用免疫共沉淀、质谱以及细胞培养等技术，进一步探究了TSA促进Aβ清除的分子机制。

TSA增强Albumin表达，继而抑制了Aβ的聚集、增强了小胶质细胞对Aβ的吞噬以及微血管内皮细胞对Aβ的内吞和向外周转运功能

研究证实TSA可有效改善APP/PS1小鼠的认知行为和AD样病理，并系统的探讨了TSA对Aβ清除途径的影响，发现TSA保护作用的机制主要涉及增强小胶质细胞对Aβ的吞噬作用和促进微血管内皮细胞对Aβ的内吞作用。此外，TSA对白蛋白（Albumin）的上调在Aβ清除中起着重要的介导作用，包括促进Aβ转运、防止Aβ聚集和诱导小胶质细胞向Aβ迁移。本研究揭示了TSA调节Aβ清除率的新机制，并表明TSA作为AD治疗药物将成为进一步临床试验的理想候选者。