基础医学院王亚静课题组在尼古丁导致血管脂联素抵抗研究过程中取得重要进展

尼古丁是香烟和电子烟的重要组成部分，其对生命健康的威胁日益引起公众的关注。虽然有报道称，吸烟能够加速糖尿病导致的血管疾病的发展，但很少有研究阐明尼古丁在加速导致糖尿病血管疾病的血管功能障碍中的作用机制。吸烟的糖尿病患者比非吸烟的糖尿病患者表现出更为严重的胰岛素抵抗，然而，吸烟人群很少出现肥胖。体重和常规BMI指数不足以解释吸烟与糖尿病之间的关系。

脂联素(adiponectin，APN)是一种新型的脂肪因子，被称为“脂肪细胞产生的胰岛素”。最重要的是，脂联素是维持胰岛素反应性的必要分子。由于新的证据证明APN具有抗糖尿病和心血管保护作用，我们推测APN可能与尼古丁导致的糖尿病血管之间存在联系。脂联素抵抗是指在代谢活跃的器官，包括脂肪细胞、骨骼肌、肝脏和心脏对APN的生物反应降低。我们课题组之前的研究已经证明高脂饮食可导致血管APN抵抗，但很少有报告显示尼古丁是否能够引起血管脂联素抵抗。

2012年5月18日，山西医科大学基础医学院生理学系王亚静教授课题组在celldeath& disease 杂志在线发表 “Nicotine aggravates vascular adiponectinresistance via ubiquitin-mediated adiponectinreceptordegradation in diabetic ApolipoproteinE knockout

mouse”的研究论文。

图1论文截图

在本研究中，我们评估了尼古丁(nicotine，NIC)给药后高脂饮食(highfatdiet，HFD)小鼠脂联素(adiponectin，APN)水平的变化。使用血管环试验评价血管对于外源性球状脂联素的病理生理反应，共聚焦和共免疫共沉淀分析确定信号相互作用和转导。结果表明，尼古丁干预的糖尿病载脂蛋白E缺陷(ApoE^-/-)小鼠的循环APN水平提前于糖尿病ApoE^-/-小鼠2周升高。在6周时，NIC和NIC+HFD组小鼠主动脉血管对于外源性脂联素的舒张反应降低。NIC导致血管APN受体1 (APNreceptor 1，AdipoR1)水平在6周时降低，并在NIC+HFD组明显降低，而NIC诱导细胞因子信号抑制因子3 (suppressor of cytokine signaling 3，SOCS3)表达升高，并在NIC+HFD组进一步升高。此外，在人脐静脉内皮细胞中，尼古丁刺激SOCS3，降解AdipoR1，减弱APN激活的ERK1/2，并在高糖高脂干预时进一步加重。使用MG132(蛋白酶体抑制剂)干预细胞后发现尼古丁导致AdipoR1泛素化，而抑制SOCS3则挽救了被还原的AdipoR1。综上所述，本研究首次证实了尼古丁通过SOCS3介导AdipoR1泛素化降解引发血管APN抵抗，加速糖尿病内皮功能障碍。这一发现为预防尼古丁加速的糖尿病血管功能障碍提供了一个潜在的治疗靶点。

图2尼古丁通过SOCS3介导的脂联素受体泛素化降解导致血管脂联素抵抗

基础医学院生理学系2017级博士研究生高佳为第一作者（导师王亚静教授），王亚静和曹济民教授为共同通信作者。上述工作得到国家自然科学基金支持。