临床实践中，类风湿性关节炎（RA）的精确诊断治疗仍是一个艰巨挑战。探索化疗放疗等现代治疗方法的新应用有望改善RA的治疗效果。

2024年2月28日，山西医科大学张瑞平、Zheng Ziliang、Dai Rong共同通讯在Advanced Science在线发表题为“A Novel Activatable Nanoradiosensitizer for Second Near-Infrared Fluorescence Imaging-Guided Safe-Dose Synergetic Chemo-Radiotherapy of Rheumatoid Arthritis”的研究论文，该研究将临床批准的药物顺铂（DDP）和吲哚菁绿（ICG）封装在明胶壳内，开发了一种新型可激活纳米放射增敏剂-40（IRnR-40），实现了第二近红外光（NIR-IIFL）成像引导的安全剂量协同化疗。

IRnR-40响应RA微环境中高浓度的基质金属蛋白酶-9（MMP-9），快速释放功能分子DDP和ICG。释放的ICG具有双重作用，在帮助精确描绘目标关节体积、引导放射治疗的同时，也能量化DDP的释放，实时监测治疗效果。释放的DDP通过活性氧（ROS）介导的线粒体凋亡实现对RA的高效协同化疗和放射增敏。综上所述，该研究制备了可活化纳米放射增敏剂IRnR-40，首次尝试对RA进行高效NIR-IIFL成像引导的安全剂量放化疗，为难治性疾病的精确治疗诊断提供了新参考。

类风湿性关节炎（RA）被称为“不死癌症”，是一种与持续性滑膜炎相关的自身免疫性炎症性疾病。类风湿性关节炎滑膜成纤维细胞（RASF）的异常增殖是滑膜炎的关键病理特征之一，分泌大量促炎因子和基质金属蛋白酶（MMP）。明胶酶MMP-9是最重要的MMP之一，在类风湿性关节炎炎症、关节破坏和骨侵蚀中起关键作用。MMP-9在RA滑膜组织和滑液中异常高表达，与RA的疾病进展和严重程度呈正相关。RA的主要治疗方法包括使用非甾体抗炎药（NSAID）等化学药物、改善病情的抗类风湿性关节炎药物（DMARD）和糖皮质激素（GC），以缓解症状并控制关节炎的进展。然而，由于非特异性靶向和生物利用度差，这些药物大多会导致各种不良反应，特别是对于晚期RA来说治疗效果较差。因此，迫切需要开发一种新的治疗诊断策略，旨在诱导增殖性滑膜成纤维细胞损伤以治疗RA。放射治疗（RT）一直是恶性肿瘤治疗的基础，同样用于良性病理疾病。放射滑膜切除术是治疗多种急性和慢性炎症关节疾病的成熟疗法，通过关节内注射发射β射线的放射性核素以产生过多的活性氧（ROS），破坏增殖性滑膜。不幸的是，复杂的技术和先进的操作设备限制了其在临床应用中的普及。值得注意的是，低剂量X射线放疗（LD-RT）已用于临床治疗自身免疫性疾病。研究表明，LD-RT具有优异的抗炎和免疫调节特性，可减轻RA疼痛并减少骨破坏。然而，传统LD-RT的疗效有限，因其放射抗性、对正常组织不可避免的损伤以及辐射诱发肿瘤潜在副作用，临床效果欠佳。因此，实现增生滑膜的精准可视化并制备高效的放射增敏剂是开发新型滑膜切除术以提高RA放疗效果的关键因素。

图1 IRnR-40制剂、可激活药物释放和NIR-II FL成像引导的安全剂量放化疗示意图（摘自Advanced Science）

传统的图像引导放射治疗（IGRT）和锥形束计算机断层扫描（CBCT）存在固有局限性，图像分辨率不足且难以实时动态监测疾病。新兴的第二近红外光（NIR-IIFL,1000-1700nm）体内成像的特点是实时监测、空间分辨率高且能够动态追踪目标区域变化，具备精确描绘目标体积以指导放疗的潜力。目前，生物相容性吲哚菁绿（ICG）因其在NIR-II窗口的拖尾发射，在临床实践中得到广泛应用。有趣的是，纳米大小的ICG可以在NIR-IIFL中实现被动的实时动态监测。尽管如此，在NIR-IIFL成像中，利用ICG区分病变部位和周围正常组织仍具有挑战性，需要提高其特异性和敏感性。“可激活”策略能够在病变部位的独特微环境中响应性激活NIR-IIFL，有助于成像纳米探针的开发。因此，赋予ICG响应性激活特性可以提高定位靶向RA异常增生滑膜组织的特异性和敏感性，成为放疗中精确靶点可视化的首选。近年来，多功能纳米探针在治疗诊断学的临床应用中优势明显。纳米技术的发展为探索安全有效的放射增敏纳米材料提供了新方向，多种具有高效递送性能的金属基（高原子序数（Z）元素，包括Pt、Hf和Au）纳米放射增敏剂已进入临床试验，甚至第2-3期阶段，表明纳米放射增敏剂在临床上应用潜力巨大。含有高Z元素Pt的顺铂（DDP）可显著加剧ROS诱导的DNA损伤，并已广泛用于肿瘤放射增敏治疗。此外，DDP是最常用的化疗药物之一，可与DNA产生链间和链内交联并干扰DNA修复，诱导DNA损伤和癌细胞凋亡。与放射疗法结合使用时，DDP可增强靶体积中ROS扩增诱导的细胞死亡。