一种预测三阴性乳腺癌预后和治疗反应的新糖酵解相关基因特征的鉴定和验证

与其它乳腺癌亚型相比，三阴性乳腺癌（TNBC）具有发病较早、临床病程更具侵袭性、早期复发率和远处转移率较高、预后较差等的特点。尽管大多数早期TNBC患者可以通过局部-区域治疗加辅助化疗治愈，但对于晚期或者出现转移的患者，目前治疗的中位生存期仍然很短，仅为13-18个月左右。

2022年11月1日，山西医科大学细胞生理学实验室曹济民课题组在Advances in Therapy杂志发表了题为“Identification and Validation of a Novel Glycolysis-related gene signature for predicting the prognosis and therapeutic response in triple-negative breast cancer”的研究论文，通过进行关于TNBC的生物信息学研究，鉴别出高危型三阴性乳腺癌患者的差异表达基因，进而改善TNBC患者的预后和治疗结果。

在本工作中，研究团队通过采用单因素（表1）和多因素（表2）Cox比例风险回归模型评估主要的临床和预后因素后发现：分期和风险因子是TNBC患者生存的显著预测因子。

表1 TCGA队列的单因素Cox回归分析结果

表2 TCGA队列的多因素Cox回归分析结果

进行肿瘤分期与糖酵解风险相关性的分析（图1），本研究发现肿瘤分期与糖酵解风险评分之间没有明显的相关性，这表明糖酵解和预后相关（GRP）特征适用于TNBC的所有阶段。

图1 TNBC 肿瘤分期与糖酵解风险评分之间的相关性

对癌症基因组图谱（TCGA）队列进行基因集合富集分析（GSEA）检测，本研究发现高风险组的基因主要富集于代谢相关途径中，其中最丰富的途径是“氧化磷酸化”（图2A、图2C）；而低风险组的基因主要富集于免疫/炎症相关途径中（图2B、图2D）。

图2 显著富集的GO通路分析和KEGG通路分析。A：GO通路分析高风险组；B：GO通路分析低风险组；C：KEGG通路分析高风险组；D：KEGG通路分析低风险组

使用R软件中的“pRPP”分析GDSC细胞系的数据集，预测了对65种药物的治疗反应（图3）。对于五种常用的TNBC化疗药物（紫杉醇、阿霉素、长春瑞滨、吉西他滨和顺铂），高、低风险组的半抑制浓度值（IC50）无显著差异，而帕博西尼、拉帕替尼、阿法替尼和索拉非尼的IC50却是低风险组明显高于高风险组，表明高风险患者对靶向药物更为敏感。因此，本研究认为GRP特征可能有助于化疗药物的选择和TNBC的个体化靶向治疗的发展，从而改善临床疗效。

图3 不同风险预后组之间化疗的IC50估计值。在低风险组中，通过“pRRophetic”算法获得的三种靶向药物的IC50值明显较高。A：帕博西尼。B：拉帕替尼。C：阿法替尼。D：索拉非尼。

曹济民为该论文的通讯作者。基础医学院的博士生郑健为该论文的第一作者，山西省肿瘤医院的韩国晖，山西医科大学第二医院的张一凡和范孟颖等人也为该论文作出了重要贡献。该项工作得到国家自然科学基金的资助。