新型口服小分子GLP-1R激动剂ZL001
抗糖尿病作用研究
2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）是以胰岛素分泌不足与胰岛素抵抗为特征，β细胞功能进行性减退贯穿整个病程的复杂代谢性疾病，发病机制复杂，迄今尚未找到根治的方法，已经成为严重的公共健康问题（图1）。应用药物控制血糖，阻止病情的进行性发展是当前国内外治疗糖尿病的重要手段。
图1 2021年糖尿病成人（20-79岁）总人数估计
目前临床上有多种T2DM药物，其中胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（Glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）因其明显的降糖、减重、心血管保护等作用而受到广大医生和患者的认可（图2）。统计显示全球GLP-1RA市场的复合增长率高达35.6%，远高于糖尿病用药整体市场增长率。因此GLP-1RA是目前较为理想的抗糖尿病药物。
图2 GLP-1生物学作用 图3 目前上市的GLP-1RA
然而目前临床上使用的GLP-1RA均为生物大分子肽类制剂（图3），需注射给药、生产成本较高，导致患者依从性不佳。虽然已有首个口服GLP-1RA（索马鲁肽）上市，但仍是大分子肽类制剂，其生物利用度很低、成本更高于注射剂、用药前后均需禁食，并不能完全满足患者的用药需求。与大分子肽类药物相比，小分子化合物更易于开发为口服制剂，能够极大地改善患者用药的便利性与顺应性；且生物利用度较高，可以显著降低用药成本，从而覆盖更多患者。然而目前国内外尚无小分子GLP-1RA上市，因此研发小分子GLP-1RA一直是药物研发人员的主攻方向。
近年来，新分子实体药物研发模式成本大幅度增加、研发周期漫长、成功率低，是制约药物开发的重要因素。在这些不利因素的制约下，分子对接，基于受体分子结构的虚拟方法，即将小分子配体置于受体的活性位点，计算出小分子配体与蛋白受体的结合方式和结合强度，快速筛选出潜在的药物或药物前体，已经成为药物筛选的重要方法之一。
本研究通过与GLP-1R的分子对接筛选ZL001可能是小分子GLP-1RA（图4），在结构上证实ZL001与GLP-1R有较强的结合能力；功能上证实ZL001通过GLP-1R发挥促胰岛素分泌作用和降血糖作用。并且长期灌胃ZL001改善糖尿病db/db小鼠病情，具有降血糖、保护胰岛、抑制饮食、降体重等GLP-1R激动剂典型生物学特征。此外，ZL001可以调控db/db小鼠糖脂代谢相关因子表达以及改善氧化应激。
图4 ZL001与GLP-1R分子对接结果
综上，本课题证明ZL001为可口服小分子GLP-1R激动剂，为小分子GLP-1R激动剂的研发提供理论依据和实验基础。
