第一临床医学院2019级博士生张喆联合北京协和医学院王辰院士课题组在STTT上揭示矽肺病突破性进展

矽肺病是全球最普遍和致命的职业病，以发展中国家居多，而我国的发病率和死亡率均居于世界首位，目前临床尚无有效治疗手段。在非药物治疗方面，肺泡灌洗和肺康复疗法仅起辅助作用，肺移植由于手术费用高、风险大、肺源少也不能作为常规治疗手段；在药物治疗方面，传统的药物包括矽肺宁、克矽平等在长期临床应用中并没有取得理想效果，此外还包括一些对症支持治疗。目前尚无一种有效手段可以延缓疾病进展，更无法根治疾病。因此迫切需要探求治疗矽肺病新的靶点及有效药物。

2022年5月13日，我校兼职博导王辰院士的博士生张喆和北京协和医学院合作共同在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=18）发表题为“Gefitinib and fostamatinib target EGFR and SYK to attenuate silicosis: a multi-omics study with drug exploration”的研究论文，该研究利用多组学手段，通过系统生物学的方法发现了矽肺病的关键靶点及对有效靶向药物进行了验证。

众所周知，在系统医学时代，多组学技术可以加速对于疾病的认识及新治疗药物发现。本研究通过构建不同时间节点小鼠矽肺模型，评估了其炎症及纤维化表型，发现随着时间进展矽肺肺组织炎症和纤维化均持续加重。进而将不同时间节点矽肺小鼠肺组织送了转录组、蛋白质组以及磷酸化蛋白质组测序及分析，构建了时间进展分子及通路图谱，并描绘了mRNA、蛋白质和蛋白质磷酸化水平的异常途径。本研究鉴定了22,046 个转录本、11,836个蛋白质和16,399个磷酸位点，选择了上调的通路特征用于药物靶点分析。通过DrugBank进行药物靶点筛选，最终EGFR (p-EGFR) 和 SYK (p-SYK) 的磷酸化被确定为矽肺进展中的潜在治疗靶点。

为了抑制和验证这两个靶点，该研究测试了福坦替尼（Fostamatinib，靶向 SYK）和吉非替尼（Gefitinib，靶向 EGFR）在矽肺小鼠中的作用及机制，这两种药物都有效地改善了矽肺小鼠肺功能恶化并抑制了肺组织炎症和纤维化的进展。进一步探究其机制，发现福坦替尼可以通过抑制巨噬细胞中p-SYK从而减少炎症因子的分泌，而吉非替尼可以通过抑制成纤维细胞中p-EGFR减少纤连蛋白的产生，来发挥二者对矽肺病的保护作用。总而言之，该研究采用多组学方法发现了矽肺病中的关键靶点，并验证其靶向药物为矽肺的临床治疗提供了新颖且可行的治疗方案，有望推向未来的临床队列应用于实践之中。

（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）