曹济民教授和周鑫教授团队在《International Journal of Biological Macromolecules》发文
稿件来源:细胞生理学省部共建教育部重点实验室 发布时间:2023-11-01 点击次数:
近日，我校细胞生理学教育部重点实验室曹济民教授和周鑫教授团队的最新研究成果《Crystal structure of mRNA cap (guanine-N7) methyltransferase E12 subunit from monkeypox virus and discovery of its inhibitors》（猴痘病毒mRNA(鸟嘌呤- N7)甲基转移酶E12亚基的晶体结构及其抑制剂的发现）发表于国际著名期刊《International Journal of Biological Macromolecules》（2023 Oct 20; 253(Pt 8):127565. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2023.127565）（中科院一区top期刊，影响因子8.2）。重点实验室青年教师王德平、2022级博士研究生赵蓉为本文共同第一作者，曹济民教授和周鑫教授为共同通讯作者。
猴痘是由猴痘病毒（MPXV）引起的人兽共患病。既往猴痘主要流行于中非与西非地区。目前，全球已有111个国家和地区发现猴痘病例。我国内地于2022年9月发现首例猴痘病例，并且自2023年5月以来，猴痘确诊病例逐渐增加。据中疾控公布的猴痘疫情监测报告，到目前为止，我国多个省份猴痘病例累计已超过千例。然而，MPXV的预防和治疗方法仍然有限。
MPXV 属于双链DNA病毒，其转录的mRNA需要有甲基化的鸟嘌呤帽才能保证病毒的复制和存活。而N7甲基转移酶（N7-MTase）是甲基化mRNA使其形成Cap 0帽子的酶，该酶由两个亚基E1 CTD和E12组成。这种特殊的异二聚体结构形成N7-MTase只存在于痘病毒中。
MPXV N7-MTase的加帽机制及筛选出的抑制剂
本研究以2.16 Å的高分辨率解析了E12的晶体结构，并将MPXV中E1CTD同源的痘苗病毒（VACV）的D1CTD亚基与E12对接，并在它们的相互作用界面上发现了关键氨基酸残基。通过靶向这些氨基酸残基进行药物筛选，发现了多个潜在的MPXV抑制剂，为MPXV的治疗研究提供了有力支持。
MPXV的E12亚基与6种筛选出的抑制剂的结合模式
本研究通过对MPXV的N7-MTase的E12甲基蛋白结构的解析，首次筛选出了针对MPXV的多个潜在抑制剂。此外，以往针其它病毒N7-MTase筛选的抗病毒抑制剂基本靶向其SAM结合位点，而本研究首次通过靶向MPXV的E1CTD与E12相互作用界面筛选针对甲基转移酶的抑制剂，这为MPXV乃至整个痘病毒属的药物发现提供新思路和策略。该论文是我校猴痘病毒蛋白结构及相关抗病毒药物研究的首篇论文。
（图文/封启龙）
