我校曹济民教授团队在一区top期刊《International Journal of Biological Macromolecules》连发两篇结构生物学研究论文

近日，我校生理学系/细胞生理学教育部重点实验室曹济民教授团队在中国科学院一区top期刊《International Journal of Biological Macromolecules》（IJBM）连续发表了题为“Crystal structure of F10 core protein from Mpox virus reveals its potential inhibitors”（2025 Jan; 284(Pt 1):138079. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2024.138079）和“Structure-based discovery of dual-target inhibitors of the helicase from Bagaza virus”（2025 Jan 5, online ahead of print. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2025.139536）的两篇研究论文，分别成功解析了猴痘病毒F10核心蛋白和巴加扎病毒解旋酶的晶体结构，并依据蛋白结构，筛选出了相关抗病毒药物。IJBM为生物大分子研究领域的经典国际期刊，目前为中国科学院一区top期刊，IF=7.7。在这两篇论文中，博士研究生赵蓉均为第一作者，曹济民教授、周鑫教授和王德平教授为共同通讯作者。

1. 猴痘病毒（MPXV）F10核心蛋白的结构解析及抑制剂筛选。MPXV是痘病毒科的一种DNA病毒，感染人体后引起猴痘。猴痘具有很高的传染性，并有一定的致死性，但尚无有效治疗药物。目前已报告了15600多例人猴痘病例和537例死亡病例。MPXV的RNA聚合酶（RNAP）由RNAP核心酶和病毒早期转录因子（VETF）、核苷三磷酸磷酸水解酶（NPH-I）、RNA聚合酶相关蛋白（Rap94）和F10核心蛋白等因子组成，负责猴痘DNA的早期转录。二聚体F10核心蛋白可稳定Rap94的N端区域和NPH-I的C端结构域，从而增强RNAP复合物的稳定性。该工作以1.5 Å的高分辨率解析了F10核心蛋白的晶体结构，并将MPXV F10核心蛋白与已解析的痘苗病毒（VACV） RNAP的结构进行比对，确定了F10核心蛋白与NPH-I结合的空腔。针对该空腔进行了靶向F10核心蛋白的抗病毒药物虚拟筛选，发现28种化合物可作为潜在的MPXV抑制剂，首次筛选了靶向RNAP的抗MPXV药物，该研究提供了一种开发抗猴痘药物的新技术路径。

图 1. MPXV F10在RNAP中的作用机制及针对F10筛选MPXV抑制剂的策略

2. 巴加扎病毒（BAGV）解旋酶（helicase）的晶体结构解析及抑制剂筛选。BAGV是一种黄病毒，以蚊虫为传播媒介，不仅引起了严重的禽类死亡，人体感染后还会引起脑炎。BAGV基因组编码10种蛋白，包括3种结构蛋白和7种非结构蛋白。BAGV的NS3蛋白的C端在BAGV复制过程中起解旋酶的作用，利用ATP水解能量将病毒RNA双链解开以帮助病毒进一步复制。该工作解析了BAGV helicase的晶体结构，揭示了该helicase中的NTP和RNA结合口袋，可作为抗BAGV药物的靶点。基于该解旋酶的晶体结构，通过虚拟筛选，发现了20种同时靶向NTP结合位点和RNA结合位点的化合物。并通过分子对接、氨基酸突变分析、等温滴定量热法（ITC）和ATP酶活检测，发现EGCG、Quercitrin、Citicoline sodium及Isochlorogenic acid C对BAGV解旋酶的双靶点的亲和力高，并能明显抑制ATP酶的活性，因而这四种化合物可能是最有前景的BAGV抑制剂。该工作的亮点是发现了BAGV helicase的双靶点抑制剂，这为推进针对BAGV以及其他黄病毒的创新药物发现提供了新的策略。

图2. 基于BAGV helicase结构的虚拟筛选和分子对接发现BAGV的双靶点抑制剂

（图文/赵蓉）