第二临床医学院卫小春课题组发现锌指蛋白521通过细胞核内HDAC4延缓膝骨关节炎

骨关节炎是一种以软骨平衡紊乱为特征的全关节疾病，可造成关节的炎症发生和退化，导致慢性疼痛和功能障碍。目前对骨关节炎的发病机制和进展的病理机制了解甚少，尚无有效的疾病预防及治疗方法。随着人口的逐渐老龄化，骨关节炎患者数量增加，临床治疗中对有效药物治疗的需求更加迫切。

锌指蛋白521（Zinc finger protein 521，Zfp521）是一个转录共调节因子。它含有30个Kruppel样C2H2锌指结构，可通过抑制矮小相关转录因子-2（runt-related transcription factor-2，Runx2）的活性，进而防止软骨细胞在骨形成中的肥大分化。肥大分化作为骨关节炎进展的标志之一，Zfp521在发育中的肥大化抑制作用提示其可能在软骨细胞外稳态中具有重要调控作用。但Zfp521能否在骨关节环境中维持肥大化抑制，从而延缓疾病进展仍然未知。

山西医科大学第二临床医学院卫小春课题组在2019-2022年对锌指蛋白521对延缓膝骨关节炎中软骨退变的作用进行了研究。以题为“Zinc finger protein 521 attenuates osteoarthritis via the histone deacetylases 4 in the nucleus”的研究论文被Bioengineered杂志录用。本研究中，研究人员构建Zfp521腺病毒，利用蛋白组学技术，分析Zfp521与软骨细胞的增殖、凋亡及细胞外基质代

谢通路相关，并通过细胞实验及动物实验进行了相关验证。动物实验中采用小动物X线、荧光分子断层扫描、步态分析系统及生物纳米压痕仪结合形态学实验，多层次的对Zfp521的大鼠膝骨关节的治疗效果进行评估。

图1. 蛋白组学提示Zfp521与软骨细胞增殖、凋亡及细胞外基质相关蛋白的变化有关。

课题组进一步对Zfp521治疗作用的分子机制进行了探究。通过蛋白组学的KEGG路分析结合既往研究，Zfp521过表达后磷酸化水平降低，HDAC4由细胞浆进入细胞核。该结果提示HDAC4核转位的过程可能和Zfp521的疗效密切相关，研究人员通过共感染Zfp521及HDAC4,通过活细胞工作站及

Western Blotting实验证实了该猜想。此研究揭示了Zfp521在膝骨关节炎中延缓疾病进程中的重要作用，为临床治疗骨关节炎提供了潜在的治疗药物。

图2. 荧光分子断层扫描活体水平证实Zfp521有效降低大鼠膝关节炎症水平。

该论文第一作者为黄凌岸，通讯作者为卫小春。该研究受国家自然科学基金区域联合重点资助项目（U21A20353）、国家自然科学基金面上项目（82172503）及山西省自然科学基金面上项目(201901D111371)的资助。

  图3. Zfp521治疗膝骨关节炎的分子机制示意图