我校曹济民教授团队在一区TOP期刊《Cell Death & Disease》发文揭示Synaptotagmin-1抑制心肌缺血/再灌注损伤的新机制

1月26日，我校细胞生理学教育部重点实验室曹济民教授团队在国际高水平期刊《Cell Death & Disease》（中国科学院一区TOP期刊，IF=8.1）在线发表了题为“Synaptotagmin-1 attenuates myocardial programmed necrosis and ischemia/reperfusion injury through the mitochondrial pathway”的研究论文（DOI: 10.1038/s41419-025-07360-2）。这项研究发现，Synaptotagmin-1（Syt1）通过线粒体途径抑制心肌细胞程序性坏死，从而有效减轻心肌缺血/再灌注（I/R）损伤。这一工作揭示了一种全新的心肌保护机制，为I/R损伤及相关心血管疾病的防治提供了新思路和潜在靶点。孙腾副教授与博士生李佳蕾、硕士生王霜及博士生韩瑜为文章的共同第一作者，曹济民教授为主通讯作者。

心血管疾病（CVD）是全球范围内导致死亡和致残的主要疾病之一，尤其以冠心病及其并发症急性心肌梗死、缺血性心肌病和心力衰竭为最常见。心肌缺血/再灌注（I/R）损伤是指在心脏因血流阻断（缺血）后恢复血供（再灌注）过程中，心肌组织反而遭受进一步损害的病理现象。I/R损伤不仅加重了心肌坏死，还会触发氧化应激、炎症反应以及线粒体功能障碍，进一步加剧心力衰竭的发生。尽管近年来针对I/R损伤的治疗策略不断发展，但目前仍缺乏有效抑制心肌细胞坏死的靶向治疗方案。本研究揭示了一种全新的抑制细胞坏死、抵抗I/R损伤的关键心脏保护分子——Syt1。Syt1在I/R损伤的心脏组织、氧化应激的心肌细胞中的表达水平均显著下调。过表达Syt1显著抑制I/R后活性氧积累，减少心肌细胞程序性坏死和炎症反应，减小梗死面积，减轻心肌纤维化，抑制心脏重构，并且改善心功能。团队进一步发现，Syt1靶向了线粒体网络调控机制，Syt1与线粒体定位的Parkin蛋白相互作用并促进Parkin泛素化修饰CypD（线粒体膜通透性转换孔mPTP的重要调控分子），进而阻止mPTP过度开放，改善线粒体功能紊乱，最终抑制心肌细胞坏死。此外，Syt1的表达受miR-193b-3p负调控。

图2. Syt1抑制心脏I/R损伤的机制。

生理条件下，miR-193b低表达，大量的Syt1富集于线粒体与Parkin蛋白结合并促进Parkin泛素化修饰CypD，防止mPTP过度开放，线粒体和细胞维持正常结构功能。氧化应激条件下，miR-193b大量表达，抑制了Syt1功能，CypD的泛素化修饰被减弱，进而介导mPTP过度开放，引起线粒体结构功能紊乱，细胞发生程序性坏死，进而导致心肌I/R损伤。

本研究揭示了miR-193b-3p/Syt1/Parkin/CypD轴在心肌细胞坏死调控中的核心作用，提供了一种全新的分子机制。该调控轴的发现不仅加深了对心肌细胞坏死机制的理解，还为心肌I/R损伤、心肌梗死、心力衰竭等存在心肌细胞坏死的严重心血管疾病的治疗提供了新的潜在靶点。通过这些关键调控分子进行干预，未来有望开发出创新型精准治疗策略，从而有效减少心肌坏死、改善心脏功能，并提高患者的临床预后。

（图文/孙腾）